ENRYLAZE 10 mg-0,5 mL, solution injectable-pour perfusion, boîte de 3 flacons de ½ mL

Enrylaze est indiqué dans le cadre d'un schéma de polychimiothérapie dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) et du lymphome lymphoblastique (LLB) chez les patients adultes et pédiatriques (âgés de 1 mois et plus) ayant développé une hypersensibilité à ou une inactivation silencieuse de l'asparaginase issue d'E. coli.

• Antécédents de réactions sévères d'hypersensibilité à la substance active

• Hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients

• Pancréatite sévère

• Antécédents de pancréatite sévère pendant un traitement antérieur par asparaginase

• Thrombose sévère pendant un traitement antérieur par asparaginase

• Événements hémorragiques sévères pendant un traitement antérieur par asparaginase

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Surveillance clinique

Activité de l'asparaginase

L'AAS varie considérablement entre les patients, lorsque le traitement est administré par voie intraveineuse. Le taux d'AAS optimal est de ≥ 0,1 U/mL ; s'il n'est pas observé, la dose devra être individuellement adaptée. Lors de l'administration d'Enrylaze par voie intraveineuse dans un schéma lundi/mercredi/vendredi, les taux d'AAS minimum doivent être mesurés 72 heures après la dose du vendredi et avant l'administration de la dose suivante du lundi. Si le taux d'AAS ≥ 0,1 U/mL n'est pas observé, il convient d'envisager une administration d'Enrylaze par voie intramusculaire ou de passer au schéma posologique à intervalles de 48 heures (par voie intraveineuse ou intramusculaire). Si le taux d'AAS est surveillé à intervalles de 48 heures en cas d'administration d'Enrylaze par voie intraveineuse et que le taux d'AAS ≥ 0,1 U/mL n'est pas observé, il convient d'envisager une administration par voie intramusculaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de grades 3 et 4 après l'utilisation d'Enrylaze sont survenues chez des patients lors d'études cliniques (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables). Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir plus souvent en cas d'administration du traitement par voie intraveineuse qu'en cas d'administration par voie intramusculaire.

En raison du risque de réactions allergiques graves, il convient d'administrer Enrylaze dans un lieu où un équipement de réanimation et d'autres agents nécessaires au traitement de l'anaphylaxie sont disponibles. Enrylaze doit être arrêté chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité sévères (voir rubrique Contre-indications).

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par Enrylaze lors d'études cliniques (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients présentant des symptômes compatibles avec une pancréatite devront être examinés afin d'établir un diagnostic.

Enrylaze devra être arrêté chez les patients développant une pancréatite nécrosante ou hémorragique.

En cas de pancréatite symptomatique ou d'élévations de la lipase ou de l'amylase correspondant à plus de 2 fois la LSN, Enrylaze doit être interrompu jusqu'à un retour à la normale. Après la résolution de la pancréatite, le traitement par Enrylaze peut être repris.

Intolérance au glucose

Des cas d'intolérance au glucose ont été rapportés chez des patients recevant Enrylaze lors d'études cliniques (voir rubrique Effets indésirables). La glycémie des patients doit être surveillée à l'inclusion et périodiquement pendant le traitement. Une insulinothérapie doit être administrée selon les besoins chez les patients présentant une hyperglycémie.

Troubles de la coagulation

Des événements thrombotiques et hémorragiques, y compris des cas de thrombose du sinus sagittal et d'embolie pulmonaire, ont été rapportés lors d'un traitement par L-asparaginase. Le traitement par Enrylaze doit être interrompu en cas d'événement thrombotique ou hémorragique jusqu'à la disparition des symptômes ; après leur résolution, le traitement par Enrylaze peut être repris.

Hépatotoxicité

Un traitement comprenant Enrylaze peut entraîner une hépatotoxicité selon l'expérience pendant les études cliniques (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'une hépatotoxicité. La bilirubine et les transaminases doivent être contrôlées avant le traitement et selon les indications cliniques pendant le traitement par Enrylaze. En cas de toxicité hépatique sévère, le traitement par Enrylaze doit être interrompu et des soins de soutien doivent être prodigués.

Neurotoxicité

Une toxicité du système nerveux central (SNC), y compris une encéphalopathie, des convulsions et une dépression du SNC ainsi que le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), peut survenir au cours d'un traitement avec n'importe quelle asparaginase.

Le SEPR peut apparaître dans de rares cas au cours d'un traitement avec n'importe quelle asparaginase. Ce syndrome se caractérise à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) par des lésions/œdèmes réversibles (en quelques jours à quelques mois), essentiellement dans la région postérieure du cerveau. Les symptômes du SEPR englobent essentiellement une élévation de la pression artérielle, des convulsions, des céphalées, des changements de l'état mental et des défauts visuels aigus (principalement une cécité corticale ou une hémianopsie homonyme).

Il n'est pas clair si le SEPR est dû à l'asparaginase, à un traitement concomitant ou aux maladies sous- jacentes. Le SEPR est pris en charge par un traitement symptomatique, y compris un traitement des convulsions éventuelles. L'arrêt ou la réduction de la dose des immunosuppresseurs administrés en concomitance peut être nécessaire. L'avis d'un expert doit être sollicité.

Contraception

Une contraception doit être utilisée pendant le traitement et durant 3 mois après l'administration de la dernière dose d'Enrylaze. Les femmes doivent également passer un test de grossesse avant l'instauration du traitement par Enrylaze. Une interaction indirecte entre les contraceptifs oraux et Enrylaze ne pouvant pas être exclue, les patientes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception non hormonales efficaces pendant le traitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Des réactions indésirables graves sont survenues chez 59 % des patients ayant reçu Enrylaze lors d'une étude clinique. Les réactions indésirables graves les plus fréquentes étaient la neutropénie fébrile (29 %), la fièvre (10 %), les vomissements (8 %), le sepsis (7 %), l'hypersensibilité au médicament (6 %), la nausée (6 %) et la pancréatite (5 %).

Les réactions indésirables les plus fréquentes étaient l'anémie (52 %), les vomissements (49 %), la thrombopénie (42 %), la neutropénie (41 %), la nausée (38 %), la neutropénie fébrile (32 %), la fatigue (32 %), la fièvre (32 %), l'appétit diminué (29 %), l'élévation des transaminases (29 %), la douleur abdominale (27 %), les globules blancs diminués (27 %), la céphalée (25 %), la diarrhée (22 %) et la numération des lymphocytes diminuée (20 %).

Liste tabulée des réactions indésirables

Les réactions indésirables rapportées lors d'études cliniques sont énumérées au tableau 1 par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences identifiées concernent des patients (n = 228) ayant reçu 6 doses d'Enrylaze, ainsi qu'un schéma de polychimiothérapie. Certaines réactions indésirables mentionnées ci-dessous, notamment les infections et celles résultant d'une suppression de la moelle osseuse, sont connues pour être associées aux schémas de polychimiothérapie et le rôle joué par Enrylaze dans ces réactions n'est pas clair. D'autres médicaments inclus dans le schéma peuvent avoir contribué à certains cas de réactions indésirables.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les réactions indésirables sont classées de la plus grave à la moins grave.

Tableau 1 : réactions indésirables chez des patients recevant Enrylaze avec une polychimiothérapie (étude JZP458-201)

Description de certains effets indésirables

Hypersensibilité

Les réactions d'hypersensibilité étaient les réactions indésirables rapportées lors de l'étude clinique sur Enrylaze. L'incidence d'hypersensibilité médicamenteuse était de 11 %, cette réaction ayant été sévère chez 8 % des patients. L'incidence de réaction anaphylactique était de 2 % ; cette réaction a été sévère chez tous les patients. De manière générale, les réactions d'hypersensibilité ont été observées plus fréquemment chez les patients recevant Enrylaze par voie intraveineuse. La fréquence des réactions d'hypersensibilité ayant entraîné un arrêt du traitement était de 10 % (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Pancréatite

Des cas de pancréatite, y compris des cas mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés lors de l'étude clinique sur Enrylaze. L'incidence de pancréatite était de 7 % ; l'incidence des événements graves de pancréatite était de 5 % ; l'incidence de pancréatite mettant en jeu le pronostic vital était de 1 %. Un patient a développé un pseudokyste pancréatique après une pancréatite aiguë, qui a disparu sans séquelles. Dans l'étude JZP458-201, la fréquence des pancréatites ayant entraîné un arrêt du traitement était de 5 % (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Adultes et autres populations particulières

Bien que le profil de sécurité des adultes de plus de 25 ans n'ait pas été étudié, certaines réactions indésirables, telles que l'hépatotoxicité, la thrombose et la pancréatite, ont été rapportées plus fréquemment chez les adultes atteints d'une leucémie lymphoblastique aiguë recevant d'autres asparaginases que chez les patients pédiatriques.

Immunogénicité

Une réactivité croisée, inexistante à faible, a été rapportée entre la crisantaspase et d'autres asparaginases issues d'E. coli.

À l'instar de toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité. Les tests d'immunogénicité sont fortement dépendants de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé et peuvent être influencés par plusieurs facteurs tels que la méthodologie de test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement, le traitement concomitant et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence d'anticorps anti-Enrylaze avec celle d'anticorps à d'autres médicaments peut être trompeuse.

L'analyse des patients recevant Enrylaze par injection intramusculaire (n = 167) ou perfusion intraveineuse (n = 61) a montré que 116 patients sur 228 (51 %) avaient des résultats confirmés positifs aux anticorps anti-médicaments (AAM) contre Enrylaze, dont 8 (7 %) étaient positifs aux AAM avant la dose 1.

Au total, 23 patients (20 %) présentant des AAM ont eu des réactions d'hypersensibilité, 6 d'entre eux (5 %) présentant des anticorps neutralisants. Parmi les patients négatifs aux AAM, 7 patients sur 112 (6 %) ont présenté une réaction d'hypersensibilité.

Pendant le traitement, 73 patients (63 %) sont devenus négatifs aux AAM au moins une fois.

Perfusion intraveineuse

• Au total, 34 patients (56 %) ont reçu des résultats positifs aux AAM.

• Un patient était positif aux AAM avant la dose 1.

• Trente-trois patients ont développé des AAM anti-Enrylaze après l'administration d'Enrylaze. Dix-huit d'entre eux ont ensuite reçu des résultats négatifs aux AAM au moins une fois pendant l'étude.

• Douze (35 %) ont présenté des réactions d'hypersensibilité pendant l'étude et deux d'entre eux avaient des anticorps neutralisants. Parmi les patients négatifs aux AAM, 4 patients sur 27(15 %) ont présenté une réaction d'hypersensibilité.

Injection intramusculaire

• Au total, 82 patients (49 %) ont reçu des résultats positifs aux AAM.

• Sept patients étaient positifs aux AAM avant la dose 1.

• Soixante-quinze patients ont développé des AAM anti-Enrylaze après l'administration d'Enrylaze. Cinquante-cinq d'entre eux ont ensuite reçu des résultats négatifs aux AAM au moins une fois pendant l'étude.

• Onze patients (13 %) ont présenté des réactions d'hypersensibilité et quatre d'entre eux avaient des anticorps neutralisants. Parmi les patients négatifs aux AAM, 7 patients sur 85 (8 %) ont présenté une réaction d'hypersensibilité.

Il ne semble pas exister de corrélation entre la présence d'AAM et l'occurrence de réactions d'hypersensibilité. Les taux d'AAS n'étaient pas impactés chez les patients positifs aux AAM concernés, car ils ont maintenu des taux d'AAS ≥ 0,1 U/mL à tous les jalons disponibles à 48 et 72 heures pendant le cycle 1. Aucun impact sur la pharmacocinétique d'Enrylaze n'a été observé et le statut AAM ne s'est pas révélé être un facteur significatif dans l'analyse de pharmacocinétique de population.

Population pédiatrique

La majorité des patients de l'étude JZP458-201 étaient des enfants âgés de moins de 18 ans (197/228, 86 %) et une comparaison de la fréquence et de la sévérité des réactions indésirables par rapport à d'autres groupes d'âge n'est donc pas appropriée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme

Les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception pendant le traitement par chimiothérapie contenant de l'Enrylaze. Étant donné que la période après laquelle une femme peut tomber enceinte ou un homme engendrer un enfant en toute sécurité n'est pas connue, suite au traitement par asparaginase, l'homme et la femme doivent utiliser une contraception efficace pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement. Une interaction indirecte entre les contraceptifs oraux et Enrylaze ne pouvant être exclue, les patients en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception non hormonale efficace pendant le traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la crisantaspase recombinante chez la femme enceinte. D'après des études cliniques portant sur la L-asparaginase issue d'Erwinia chrysanthemi chez des animaux gravides, la crisantaspase recombinante peut avoir un effet délétère sur l'embryon et le fœtus en cas d'administration à une femme enceinte (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Les femmes en âge de procréer doivent passer un test de grossesse avant l'instauration d'Enrylaze. Enrylaze ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement et le risque potentiel pour le fœtus. Si le médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse sous Enrylaze, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si la crisantaspase recombinante est excrétée dans le lait maternel. En raison du risque de réactions indésirables graves chez les enfants/nourrissons allaités, il convient de conseiller aux mères de ne pas allaiter pendant le traitement par Enrylaze et jusqu'à deux semaines après la dernière dose.

Fertilité

Aucune donnée concernant l'effet de la crisantaspase recombinante sur la fertilité chez les humains n'est disponible. Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire initial chez le rat recevant de la crisantaspase issue d'Erwinia chrysanthemi, aucun effet n'a été observé sur la fertilité chez le mâle ou la femelle (marges d'exposition humaine < 1) (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Généralités

La possibilité d'interactions avec des médicaments dont la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique est affectée par des changements induits par l'asparaginase de la fonction hépatique ou des taux de protéines plasmatiques doit être prise en compte lors de l'administration d'asparaginase. L'asparaginase peut augmenter la toxicité d'autres médicaments en raison de son effet sur la fonction hépatique.

Vincristine

L'administration d'asparaginase en concomitance avec la vincristine, ou juste avant, peut augmenter la toxicité de la vincristine. L'asparaginase inhibe la clairance hépatique de la vincristine.

Méthotrexate, cytarabine

Les données non cliniques indiquent que l'administration antérieure ou concomitante de L-asparaginase atténue l'effet du méthotrexate et de la cytarabine. L'administration de L-asparaginase après le méthotrexate ou la cytarabine produit un effet de synergie. Toutefois, l'effet clinique de l'administration de L-asparaginase séquence-dépendante sur l'efficacité du méthotrexate et de la cytarabine est inconnu.

Glucocorticoïdes

L'administration d'asparaginase en concomitance avec des glucocorticoïdes (p. ex. la prednisone), ou juste avant, peut modifier les paramètres de coagulation, par exemple diminuer les taux de fibrinogène et d'antithrombine III.

Enrylaze doit être prescrit et administré par des médecins et des professionnels de santé ayant de l'expérience dans l'utilisation des agents antinéoplasiques. Un équipement de réanimation adapté et d'autres agents nécessaires au traitement de l'anaphylaxie doivent être disponibles lors de l'administration d'Enrylaze.

Posologie

La dose recommandée d'Enrylaze est la suivante :

• Toutes les 48 heures

  • 25 mg/m2 par voie intramusculaire ou intraveineuse

    Ou

• Lundi/mercredi/vendredi

  • 25 mg/m2 par voie intramusculaire le lundi et le mercredi, et 50 mg/m2 par voie intramusculaire le vendredi ; ou

  • 25 mg/m2 par voie intraveineuse le lundi et le mercredi, et 50 mg/m2 par voie intramusculaire le vendredi ; ou

  • 25 mg/m2 par voie intraveineuse le lundi et le mercredi, et 50 mg/m2 par voie intraveineuse le vendredi.

Prémédication recommandée

Envisager une prémédication avec du paracétamol, un antagoniste des récepteurs H1 et un antagoniste des récepteurs H2 30 à 60 minutes avant l'administration d'Enrylaze par voie intraveineuse pour réduire le risque et la sévérité des réactions liées à la perfusion/d'hypersensibilité.

Surveillance recommandée

L'activité de l'asparaginase peut varier selon les personnes. L'AAS minimale doit donc être surveillée. En cas d'administration toutes les 48 heures, l'activité de l'asparaginase sérique minimale doit être mesurée 48 heures après l'administration. Dans le schéma posologique lundi/mercredi/vendredi, l'AAS minimale doit être mesurée 72 heures après la dose du vendredi et avant l'administration de la dose suivante du lundi. Le schéma posologique ou le mode d'administration peut alors être adapté individuellement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Le traitement peut également être ajusté en fonction des protocoles thérapeutiques locaux.

La dose d'Enrylaze est administrée en mg/m2 et non en unités/m2 comme c'est le cas d'autres préparations contenant de l'asparaginase. Enrylaze n'est pas interchangeable avec d'autres produits à base de crisantaspase pour achever un cycle de traitement.

Populations particulières

Déficience hépatique

Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients qui développent une bilirubine totale ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pendant le traitement.

Enrylaze devra être interrompu si la bilirubine totale est > 3 fois à ≤ 10 fois la LSN pendant le traitement. L'administration peut reprendre après résolution. En cas d'occurrence sévère (bilirubine totale > 10 fois la LSN), le traitement doit être arrêté sans nouvelle exposition des patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients présentant une déficience hépatique légère ou modérée préexistante (bilirubine totale > 1 à 3 fois la LSN ou ASAT supérieure à la LSN). Il n'existe pas suffisamment de données pour les patients présentant une déficience hépatique sévère préexistante pour formuler une recommandation posologique.

Atteinte de la fonction rénale

Il n'existe pas suffisamment de données pour les patients présentant une atteinte légère, modérée ou sévère de la fonction rénale pour formuler une recommandation posologique.

Population pédiatrique

Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients pédiatriques.

La sécurité et l'efficacité chez les enfants âgés de moins de 1 mois n'ont pas encore été établies.

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients âgés.

Mode d'administration

Enrylaze s'administre par voie intramusculaire et/ou intraveineuse.

Par voie intramusculaire, limiter le volume d'Enrylaze administré dans un site d'injection unique à 2 mL chez les patients dont la surface corporelle (SC) est supérieure à 0,5 m2 ; chez les patients dont la SC est inférieure à 0,5 m2, limiter le volume à 1 mL. Si le volume à administrer est supérieur aux limites mentionnées, utiliser plusieurs sites d'injection.

Pour la perfusion intraveineuse, il est recommandé d'administrer la dose pendant 2 heures.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration intraveineuse, voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Flacon intact

3 ans.

Données de stabilité en cours d'utilisation

D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d'ouverture/de dilution n'exclue le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Préparation intramusculaire

La stabilité physique et chimique en cours d'utilisation des préparations intramusculaires dans une seringue en polypropylène a été démontrée jusqu'à 8 heures à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C) ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Préparation intraveineuse

La stabilité physique et chimique en cours d'utilisation des préparations intraveineuses a été démontrée jusqu'à 12 heures à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C) ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Les durées de conservation sont calculées depuis l'extraction du volume requis des flacons intacts. La durée de conservation dans une poche à perfusion à revêtement interne en polyéthylène inclut la durée d'administration de 2 heures (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) à la verticale.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, sauf ceux mentionnés à la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation. Cela inclut la perfusion d'autres médicaments à l'aide de la même ligne de perfusion qu'Enrylaze.

Aucun cas de surdosage d'Enrylaze associé à des symptômes cliniques n'a été rapporté et il n'existe aucun antidote spécifique. Le traitement est symptomatique et de soutien.

Groupe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques code ATC : L01XX02.

Mécanisme d'action

L'asparaginase est une enzyme qui catalyse la conversion de l'acide aminé L-asparagine en acide L-aspartique et ammoniaque. L'effet pharmacologique d'Enrylaze repose sur la destruction des cellules leucémiques grâce à la déplétion de l'asparagine plasmatique. Les cellules leucémiques à faible expression d'asparagine synthétase ont une capacité réduite à synthétiser l'asparagine. Leur survie dépend donc d'une source exogène d'asparagine.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité d'Enrylaze ont été déterminées lors d'études cliniques ; une étude en ouvert, en deux parties, à plusieurs cohortes, multicentrique, à plusieurs agents chimiothérapeutiques a été menée auprès de 228 patients adultes et pédiatriques atteints d'une LLA ou d'un LLB ayant développé une hypersensibilité à des asparaginases à longue durée d'action issues d'E. coli. L'âge médian des patients était de 10 ans (fourchette de 1 à 25 ans).

Les traitements antérieurs par asparaginases à longue durée d'action issues d'E. coli englobaient la pégaspargase chez tous les patients, à l'exception d'un patient ayant reçu un autre type d'asparaginase issue d'E. coli. Dans l'étude JZP458-201, 190 patients (83 %) ont présenté une hypersensibilité (grade ≥ 3) à des asparaginases à longue durée d'action issues d'E. coli, 15 patients (7 %) une inactivation silencieuse et 23 patients (10 %) une réaction allergique avec inactivation. Le nombre de cycles d'Enrylaze reçus variait entre 1 et 15.

Les patients ont reçu 6 doses d'Enrylaze, par voie intramusculaire à 25 mg/m2 ou 37,5 mg/m2 trois fois par semaine (lundi/mercredi/vendredi), ou 25 mg/m2 le lundi et le mercredi, puis 50 mg/m2 le vendredi par perfusion intraveineuse ou par injection intramusculaire en remplacement pour chaque dose d'asparaginase issue d'E. coli restante dans le plan de traitement du patient.

La détermination de l'efficacité était basée sur la démonstration de l'obtention et du maintien d'un taux d'activité asparaginase sérique résiduelle (AASR) ≥ 0,1 U/mL. Une activité asparaginase sérique minimale ≥ 0,1 U/mL s'est avérée présenter une corrélation avec une déplétion de l'asparagine prédisant une efficacité clinique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les taux d'AASR observés pendant les études cliniques pour les schémas posologiques indiqués sont présentés au tableau 2.

Tableau 2 : taux d'AASR observés ≥ 0,1 U/mL pendant les études cliniques

Les autres schémas posologiques recommandés sont basés sur l'interpolation de la pharmacocinétique et les taux de réponse observés avec des posologies étudiées très similaires.

Population pédiatrique

Aucune différence cliniquement significative n'est attendue en termes de probabilité d'obtention d'un taux d'AASR thérapeutique ≥ 0,1 U/mL en fonction de l'âge (de 1 mois à 39 ans) après les schémas posologiques proposés en fonction de la surface corporelle (SC).

La pharmacocinétique d'Enrylaze a été déterminée en fonction de l'AAS. Les patients ont reçu 6 doses d'Enrylaze à diverses posologies par voie intramusculaire le lundi, le mercredi et le vendredi ou 25 mg/m2 par voie intramusculaire ou intraveineuse le lundi et le mercredi et 50 mg/m2 le vendredi en remplacement pour chaque dose d'asparaginase à longue durée d'action issue d'E. coli restante dans le plan de traitement initial. L'AAS maximale de la crisantaspase recombinante (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) AAS/temps augmentent approximativement proportionnellement sur une fourchette de doses comprise entre 12,5 et 50 mg/m2. L'AAS minimale à 48 heures (Cmin,48) et à 72 heures (Cmin,72) après la dernière dose de crisantaspase recombinante sont résumées au tableau 3.

Tableau 3 : paramètres pharmacocinétiques d'Enrylaze sur la base de l'AAS

a : Cmin,48 : l'AAS minimale 48 heures après la dernière dose à 25 mg/m2 du cycle 1 ; Cmin,72 : l'AAS minimale 72 heures après la dernière dose à 50 mg/m2 du cycle 1.

Absorption

Le Tmax médian de la crisantaspase recombinante est de 16 heures après administration intramusculaire. La biodisponibilité absolue moyenne pour l'administration intramusculaire est de 38 %.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume de distribution moyen géométrique (%CV) de la crisantaspase recombinante est de 1,75 L/m2 (14 %).

Biotransformation

La crisantaspase recombinante devrait être métabolisée en petits peptides par des voies cataboliques.

Élimination

Après administration intraveineuse, la clairance moyenne géométrique (%CV) de la crisantaspase recombinante est de 0,14 L/heure/m2 (20 %).

La demi-vie moyenne géométrique (%CV) est de 8,6 heures (13 %) après administration intraveineuse et de 18,8 heures (11 %) après administration intramusculaire.

Populations particulières

Atteinte de la fonction rénale ou déficience hépatique

Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur l'utilisation d'Enrylaze en cas d'atteinte de la fonction rénale ou de déficience hépatique.
Pendant le traitement, une adaptation posologique n'est pas requise chez les patients dont la bilirubine totale est ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; il existe des données limitées concernant Enrylaze chez les patients dont la bilirubine totale correspond à > 3 fois à ≤ 10 fois la LSN.

Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients présentant une déficience hépatique légère ou modérée préexistante (bilirubine totale > 1 à 3 fois la LSN ou ASAT supérieure à la LSN). Il n'existe pas suffisamment de données pour les patients présentant une déficience hépatique sévère pour formuler une recommandation posologique. Il n'existe pas suffisamment de données pour les patients présentant une atteinte légère, modérée ou sévère de la fonction rénale pour formuler une recommandation posologique.

Âge, poids, surface corporelle et sexe

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique d'Enrylaze en fonction du poids (de 9 à 131 kg) ou du sexe (n = 138 hommes ; n = 88 femmes) une fois la dose ajustée en fonction de la surface corporelle (SC).

Le volume de distribution et la clairance de la crisantaspase recombinante augmentent parallèlement à la SC (de 0,44 à 2,53 m2).

L'âge influence la constante du taux d'absorption, les sujets plus jeunes présentant une valeur constante du taux d'absorption plus élevée, ce qui entraîne un Tmax plus rapide.

Race

Les patients noirs ou afro-américains (n = 24) présentaient une clairance 25 % plus basse, ce qui pouvait augmenter l'exposition à l'AAS en comparaison avec la moyenne de la population (n = 226). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population. Aucune différence cliniquement significative de la clairance n'a été observée entre les patients hispaniques (n = 73) et non hispaniques (n = 139).

Anticorps neutralisants

À l'instar d'autres préparations contenant de l'asparaginase, le développement d'anticorps neutralisants spécifiques a été identifié en cas d'administration répétée.

Enrylaze a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cette influence est déterminée selon les réactions indésirables pouvant survenir pendant le traitement (voir rubrique Effets indésirables).

Dans une étude, la crisantaspase recombinante a été administrée par voie intraveineuse à des groupes de rats pendant un maximum de 14 jours consécutifs. Des effets indésirables, typiques de l'asparaginase, ont été observés chez des animaux naïfs de tout traitement à des expositions 3,6 fois supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme.

Aucune étude de carcinogénicité, de mutagénicité ou de toxicité pour la reproduction n'a été menée avec Enrylaze.

Dans des études sur le développement embryofœtal chez le rat et le lapin, la L-asparaginase issue d'Erwinia chrysanthemi a entraîné une toxicité maternelle, une augmentation des résorptions, des pertes après implantation, une toxicité embryofœtale et/ou des anomalies macroscopiques à des expositions inférieures à celles observées cliniquement (marges d'exposition < 1).

Dans des études de fertilité et de développement pré- et post-natal chez le rat portant sur la L-asparaginase issue d'Erwinia chrysanthemi, aucun effet indésirable sur la fertilité ou le développement n'a été constaté, mais les expositions étaient inférieures à celles observées cliniquement (marges d'exposition < 1).

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide à opalescente, incolore à jaune pâle avec un pH de 7,0 ± 0,5 et une osmolalité de 290-350 mOsmol/kg.

Flacon de 2 mL en verre borosilicate transparent de type 1, fermé avec un bouchon en caoutchouc halobutyle, un opercule en aluminium et un capuchon en plastique violet.

Présentation : 3 flacons.

Tréhalose dihydraté
Chlorure de sodium
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)
Hydrogénophosphate de sodium
Dihydrogénophosphate de sodium monohydraté
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables